Fertilitás prezervációs technikák

Napjainkban számos megoldás létezik a női rákos megbetegedésben szenvedő páciensek számára termékenységük megőrzése és a petefészkek hormontermelő funkciójának védelme érdekében. Ezen technikák magukban foglalják egyrészt a petefészkek védelmét a toxikus hatásoktól, másrészt olyan asszisztált reprodukciós módszereket vagy a petefészekszövet-fagyasztási programot (petefészekszövet fagyasztva tárolását, vagy más szóval cryoprezervációját), melyek képesek lehetnek a rákos megbetegedésből felgyógyult páciensek termékenységének visszaállítására. A legmegfelelőbb termékenységmegőrzési stratégia kiválasztása az adott páciensnél számos paraméter függvénye, így például az életkor, a gonadotoxikus terápia jellege, ideje, az adott technika veszélyei és a páciens családi állapota is befolyásolhatja a módszerválasztást. A pácienssel folytatott személyes konzultációt követően kell felelős, szakmailag megalapozott döntést hozni a legmegfelelőbb fertilitás prezervációs módszer kiválasztására, természetesen annak a tudásnak a birtokában, mely az egyes technikák hatékonyságával, veszélyeivel, hátrányaival és előnyeivel egyaránt tisztában van. Az első és legfontosabb ilyen aspektus, hogy az adott módszer a pácienst semmilyen szempontból ne veszélyeztesse, és a rákos megbetegedésben szenvedő illető prognózisát ne rontsa a terápia esetleges késleltetésével.

Hormonkezelés

A petefészek petesejtállományának megőrzésére sokszor a kemoterápiás kezeléssel párhuzamosan GnRH analógok adását javasolják. Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusának biológiai alapja máig ismeretlen, és hatékonyságáról is élénk vita folyik a szakirodalomban – sorra látnak napvilágot különböző tanulmányok, melyek a GnRH analógok hatásosságát vagy éppen hatástalanságát „bizonyítják”. Feltételezések szerint a GnRH analógok által okozott hipogonadotróp, alacsony FSH- és LH-szinttel kísért ösztrogénhiányos állapot a petefészkek és a méh csökkent vérellátásához vezethet, ezáltal csökkenthet ezen szervek kitettsége a kemoterápiás szerekkel szemben, valamint tüszők megérésének esélyét is csökkentik. A GnRH analógok által előidézett hormonális állapot hasonlíthat a pubertás előtt álló lányok szervezetének hormonális státuszához, ami magyarázatot jelenthet arra is, hogy fiatalabb korban miért olyan ellenállóak a petefészkek a kemoterápiás szerekkel szemben. Meistrich és Shetty állítása szerint a GnRH analógok petesejtvédő hatása változó és bizonytalan. Állításuk szerint a kemoterápiával párhuzamosan adott GnRH analógok védő hatása a petefészek tüszőállományára retrospektív tanulmányokon alapul. Azóta azonban több prospektív, randomizált kísérletben is kimutatták a szerek védő hatását, pléldául 80 emlőrákos beteg esetében, akik 40 évnél fiatalabbak voltak. A betegeket két részre osztották, az egyik csoport kapott a kemoterápiával párhuzamosan GnRH analógokat, a másik csoport a kemoterápián kívül nem kapott egyéb gyógyszert. Az előbbi csoport esetében a kezelés után 89%-nak visszatértek a menstruációs ciklusai, 69%-nál pedig spontán ovulációs ciklusok is visszatértek, szemben a csak kemoterápiával kezeét csoport 33,3%-os és 25,6%-os arányával. Egy még frissebb tanulmány (ZORO tanulmány) szerint azonban, mely 60 emlőrákos beteg bevonásával készült, nem sikerült kimutatni a GnRH analógok védő hatását a kemoterápiával szemben – a premenopauzában lévő pácienseknél a kemoterápia után fél éven belüli amenorrhea bekövetkeztének valószínűsége ugyanakkora volt GnRH kezeléssel, mint annak hiányában. Egy Hodgkin-lymphomában szenvedő betegek bevonásával készülő vizsgálatot pedig a befejezése előtt félbeszakítottak, mivel a GnRH analógok hatástalannak bizonyultak.

A petefészkek körülbelül három hónapos korig aktívak az intenzív gonadotropintermelés miatt, de körülbelül hat hónapos kortól a serdülőkor eléréséig, amikor a gonadotropin szekréció minimálisra csökken, a petefészkek nyugvó fázisba kerülnek. Ebben a fázisban a GnRH analógok adása teljesen felesleges, mivel a gonadotropin szekréció amúgy is nagyon alacsony szinten van, de a serdülőkor elérésétől kezdve ugyanaz a hatás várható a szerektől, mint felnőttek esetében. Egyetlen tanulmány vizsgálta serdülő lányokban (15–20 éves kor között) a GnRH analógok adását kemoterápiás szerekkel párhuzamosan, kilenc beteg bevonásával. E tanulmány szerint is hatásosnak bizonyultak a GnRH analógok, mivel a kemoterápiás kezelés után az összes páciens visszanyerte menstruációs ciklusait, azon páciensekben azonban, akik nem kaptak GnRH analógokat a kemoterápiával párhuzamosan, másodlagos amenorrhea alakult ki.

Összességében tehát – a kevés elérhető tanulmány alapján – a GnRH analógoknak valóban lehet bizonyos fokú védő hatásuk a petefészkek petesejtállományára a kemoterápiás szerekkel szemben. Biológiai megfontolások okán ez a módszer csak a serdülőkort elért páciensek esetében alkalmazható bizonyos hatékonysággal, a serdülőkor elérése előtt rutinszerű használata nem ajánlott. Ezen eljárás hatékonyságának alátámasztása érdekében még nagy szükség lenne prospektív, randomizált kontrollkísérletekre a hatékonyság alátámasztása érdekében, illetve hosszú távú utánkövetésre egyaránt.

Petefészek-transzpozíció

A sugárterápia termékenységcsökkentő hatása ellen leggyakrabban alkalmazott védekezés a petefészkek áthelyezése, transzpozíciója a medencei sugárterápia megkezdése előtt. Először méhnyakrákos betegeknél alkalmazták az 1950-es években, de más betegcsoportoknál, melyeknek a kezelése a medencei régió besugárzását követeli, is indikációt tehetnek az eljárásra. Ma már számos klinikán rutinszerűen alkalmazzák ezt a módszert a petefészek funkciójának megőrzésére – sikere viszonylag széles határok között változik (16–90%). A technika olyan betegek esetében lehet hatásos, akik nem részesülnek nagy dózisú kemoterápiás kezelésben, ám az eredményessége nem tökéletes. A páciensek termékenysége károsodhat az áthelyezett petefészkeket érő szóródó sugárzás által; egy tanulmány szerint a medencei besugárzás elvégzése előtt petefészek-transzpozíción átesett páciensek 50–90%-ában alakult ki petefészek-károsodás. A módszer további komplikációja lehet a krónikus medencetáji fájdalom, de a sebészeti eljárás során roncsolódhat a petefészekszövet vérellátása is, illetve a petefészkek, petevezetékek torziója is – ritkán ugyan, de – bekövetkezhet. Csak teljes érzéstelenítés mellett kivitelezhető eljárás, ami szintén a módszer jelentős hátránya, és kellemetlen komplikációkhoz vezethet, főleg gyermekek esetében. Egy másik megfontolásra érdemes szempont lehet a mesterséges megtermékenyítést megelőző petesejt-aspiráció a petefészkekből. Az áthelyezett petefészkek gyakran nem hozzáférhetők a punkciót végző orvos számára, így lehetetlenné teszik a petesejtek biztonságos kinyerését.

Az eljárás tehát azokban az esetekben ajánlott, amikor a páciens az alapbetegsége miatt hasirégió-besugárzást kap – akár egy, akár mindkét oldalon. Hátránya, hogy a módszer hosszú távú hátrányai és előnyei még nem teljesen tisztázottak, és a petefészek védelmére nem jelent garanciát (az esetek kevesebb mint 50%-ában jelenthet védelmet a petefészek funkcióinak megőrzésére). Az eljárás nemcsak felnőttek, hanem gyermekek esetében is alkalmazható, de ebben az esetben még kevesebb adat áll rendelkezésre a módszer hatékonyságáról.

A petesejtek fagyasztása és fagyasztva tárolása (cryoprezervációja)

A módszer lényege, hogy a petesejteket emberben történő megérlelésük (hormonális stimuláció) után megtermékenyítés nélkül lefagyasztják és fagyasztott formában tárolják. A felhasználás kívánt idejében a petesejteket felolvasztják, majd mesterséges megtermékenyítésük után az embriót a méhbe helyezik. Az eljárást az 1970-es években dolgozták ki állatkísérletek segítségével, az első ember fagyasztott petesejtekből 1986-ban született. A módszer fejlesztése a kezdetekben számos nehézségbe ütközött, mivel a hűtési folyamat viszonylagos lassúsága miatt nagyon kevés petesejt élte túl a fagyasztás, majd kiolvasztás fázisait, ennek következtében csak minimális számú terhesség jött létre fagyasztott petesejtek segítségével (2%-os születési ráta petesejtenként). A jóval kifinomultabb fagyasztási technika, a vitrifikáció megjelenésével azonban sokkal több fagyasztva tárolt érett petesejt élte túl a folyamatot (80–95%), és az új eljárás alkalmazásából származó kezdeti klinikai eredménynek hasonlóak a friss petesejtek felhasználásával történő módszerekéihez (45–65% terhességi ráta, 40% élveszületési ráta). Az első születés 2007-ben történt a leírt módszerrel, mindmáig egyre több olyan tanulmány jelenik meg, amelyben érett petesejtek lefagyasztása, fagyasztva tárolása, majd kiolvasztását követően elfogadható klinikai terhesség arányról és élve születési arányról számolnak be.

A módszer kizárólag menstruációs ciklusokkal rendelkező páciensek esetében alkalmazható, ugyanis csak ebben az esetben eredményezhet a petefészek hormonális stimulációja érett petesejteket, pubertáskor előtti alkalmazása tehát nem javasolt. Másik igen nagy hátránya, hogy a petefészek hormonális stimulálása időigényes – körülbelül két hetet vesz igénybe –, ami egy frissen diagnosztizált malignitás esetében akár végzetes késlekedést is jelenthet a terápia megindításában.

Alternatívát jelenthet éretlen petesejtek gyűjtése a petefészekből, majd megérlelésük laboratóriumi körülmények között (IVM, in vitro maturation). Éretlen petesejtek a menstruációs ciklus bármely szakaszában (mind luteális, mind follikuláris fázisban) gyűjthetők, de akár eltávolított petefészekszövetből is ki lehet nyerni őket, tehát például a petefészekszövet fagyasztásával (lásd később) párhuzamosan is elvégezhető. Az in vitro petesejtérlelést követően az érett petesejteket lefagyasztják. HCG adása után 36 órával történik a petesejtek begyűjtése, tehát az egész procedúra időigénye viszonylag kicsi (2–10 nap alatt elvégezhető). Ez a technika akár serdülőkorban vagy előtte is alkalmazható lenne, bár ezzel kapcsolatban ismereteink szerint még semmilyen tanulmány nem született. A nyert petesejtek érlelést követő megtermékenyülésének aránya 60-70%, de a terhességi ráta alacsonyabb a klasszikus IVF-et követő módszernél. Számos előnye miatt (pl. petefészek-stimulációt nem igényel, gyors, partnerrel nem rendelkező, illetve fiatal pácienseknél is végrehajtható) nagy perspektívát jelent.

Összességében tehát ez az eljárás azoknak a felnőtt pácienseknek javasolt, akik nem rendelkeznek partnerrel a termékenység megőrzését célzó módszer kiválasztásának és igénybevételének idejében. Fiatalabb páciensek esetében nem ajánlott – érett vagy éretlen petesejtek kivételével kombinálva sem –, mivel a petefészkek ekkor általában csak hüvelyi úton közelíthetők meg, ami kiskorúaknál nem megfelelő eljárás. Kevés rákos megbetegedésben szenvedő páciens vette igénybe ezt a módszert termékenysége megőrzésére, és nincs statisztikailag alátámasztott adat a módszer sikerességére vonatkozóan.

Az embriók fagyasztása és fagyasztva tárolása (cryoprezervációja)

A termékenység képességének megőrzésére leggyakrabban alkalmazott módszer az in vitro fertilizáció (IVF)-embrió krioprezervációval, aminek eredményeképpen évente több ezer gyermek születik Európában fagyasztott embriók felhasználásával. Az eljárás első lépése szintén a kontrollált petefészek-stimuláció exogén gonadotropin hormonok, GnRH agonisták vagy antagonisták adásával, ami számos petesejt megérlelését, majd gyűjtését teszi lehetővé. Ez az eljárás azonban bizonyos megbetegedéseknél problémákba ütközhet, ha a kemoterápia vagy sugárterápia megkezdése nem tűrhet halasztást. A petefészek hormonális stimulációja, majd a petesejtek kinyerése, megtermékenyíttetése a kész embriók fagyasztásával együtt 2–4 hetet vesz igénybe, ezért ez a megoldás számos onkológiai páciens számára nem javasolható. Ennek kiküszöbölésére a stimulációs protokollon változtattak, így lehetővé tették a teljes procedúra (stimuláció, petesejtek kinyerése) lezajlását maximum két hét alatt, ugyanis a hormonális stimulációt a női ciklus bármely fázisában – így a luteális fázisban is – elindíthatóvá tették. A módszer hatékonysága hasonló a korábban alkalmazottakéhoz, és a rákterápia megindításában sem feltétlenül okoz késlekedést, tehát biztonsággal alkalmazható. Nagy számú tanulmány azonban még nem áll rendelkezésre ezen eljárással kapcsolatban. Ha azonban a kemoterápiás ciklusok már megkezdődtek, nem javasolt a stimuláció és az embriófagyasztás, mivel számottevően növelheti a rossz minőségű, beágyazódásra alkalmatlan embriók kialakulását.

Lényeges hangsúlyozni, hogy míg a petesejtek lefagyasztása – bár az utóbbi években jelentős fejlődésen ment keresztül – jóval kifinomultabb technikát igényel, az embriók fagyasztva tárolása egy jól bevált, széles körben elterjedt, nagy hatékonyságú módszer. Az embriók fagyasztása egyszerű, és kiolvasztásuk majd transzferálásuk után magas (30-40% körüli) terhességi ráta érhető el. A fagyasztás történhet „lassú fagyasztásos” módszerrel vagy vitrifikációval is, mindkettő hasonlóan eredményes, és az alkalmas módszer az adott IVF-centrumtól – annak saját tapasztalataitól – függhet. Lefagyasztott, majd laboratóriumi körülmények között megtermékenyített petesejtekből csak kisebb arányban származott terhesség, valószínűleg a petesejtek speciális szerkezete miatt, mely extra védelmet jelent számukra a külső stresszhatásokkal – így a fagyasztással – szemben is.

Viszonylag nagy hatékonysági rátája ellenére számos argumentum sorakoztatható fel – a fent említetteken kívül is – az embriófagyasztás ellen, melyeket érdemes figyelembe venni, mielőtt a termékenység megőrzésének ezt a módszerét vesszük igénybe. Ilyen például, hogy egyedülálló páciensnél nem alkalmazható – hacsak nem kíván spermadonáció segítségével gyermeket szülni. Tehát csak stabil párkapcsolattal rendelkező páciensek esetében jön szóba az embriófagyasztás, de ekkor is fennállhat a lehetősége annak, hogy a páciens rákos megbetegedéséből kigyógyulva partnert kíván váltani, tehát érdemes megfontolni a beteg saját, párjától független termékenységének megőrzését is. További argumentum, hogy a rákos megbetegedésben szenvedő pácienseknél a sürgősséggel végrehajtott IVF, majd embriófagyasztás, -kiolvasztás útján létrejött terhességek aránya nem ismert. Különböző statisztikák szerint a terhességi ráta a fagyasztott-felolvasztott embriók felhasználásával 34% 35 éves kor alatt, illetve 19% a teljes populációban. Bár a kemoterápiára előirányzott pácienseknél ez nem tér el feltétlenül, a petefészek-stimulációra alkalmazott módszer különbözhet, enyhén befolyásolva a nyerhető petesejtek és embriók számát. Fiatal páciensek esetén is ki lehet zárni ezen eljárás alkalmasságát, hiszen nagyon ritkán élnek olyan párkapcsolatban, amelynek 10-20 éves távlatban is van jövője, ráadásul a legtöbb országban az embriók fagyasztva tárolásának időtartama korlátozott; könnyen előfordulhat így, hogy az embrió kiolvasztásának és felhasználásának ideje jóval az előtt érkezne el, hogy a pár gyermeket akarna. Súlyos ellenérvek az eljárással szemben a hormonális stimuláció okozta mellékhatások vagy rákterápiában a fentebb leírt késlekedés is.

Összességében tehát az embriófagyasztás egy alaposan kidolgozott, sikerrel alkalmazható technika, mely 25–35%-ban terhességhez vezethet, de a fent részletesen felsorolt hátrányai miatt sok esetben nem alkalmazható módszer, különös tekintettel a fiatalokra.

2. táblázat A legfontosabb termékenységmegőrzési eljárások előnyeinek/hátrányainak összefoglalása

A petefészekszövet fagyasztása és tárolása

Magyarországon elsőként a Versys Clinics – Humán Reprodukciós Intézet kapott kutatási engedélyt petefészekszövet fagyasztására és tárolására. A módszerről részletesebben az oldalon található menüsorból tájékozódhat.